四代测序则在不断更替的技术革新中不断进行的

根据生物芯片分子间特异性相互作用的基本原理，将生物化学解剖的全过程整合到集成ic表面层，从而完成对DNA、蛋白质等其他成分的高通量测序的快速检测，现阶段在商业应用中主要采用快速多病毒感染联检、血液制品、转录组测序等技术。

近年来，由于测序技术的发展趋势，越来越多的遗传基因与病因学研究相结合，成为精确医学的关键技术，转录组测序在产前诊断、遗传性疾病诊断、恶性肿瘤诊断及治疗等方面的应用，尤其是在突破恶性肿瘤这一难题之前，高通量测序为恶性肿瘤的预防和治疗提出了全新的升级构想。

但从全产业链的角度来看，情况却令人担忧，转录组测序仪的产品研发和生产制造处于垄断地位，转录组测序巨头Illumina也占据了超过70%的市场份额，极高的行业壁垒，成为其他转录组测序企业发展的障碍。所以现实情况下，提升二代测序仪的短板成为转录组测序企业获胜的重要因素，包括读数长、准确度、精密度、成本费等。

在不断更替的技术创新中，四代转录组测序乘势而上。

作为一家合理布局中国小部分四代转录组测序仪企业，增辉关心的是安序源生物科技有限公司(以下简称"安序源")的四代转录组测序仪样品近期在深圳市展出，可借此与安序源的创始人、CEO田晖博士进行沟通交流。

田晖告诉增辉，“安序源的四代转录组测序仪与剑桥的纳米技术孔或其他企业相比，差别很大。本研究从基础上引入酶促反应，以保持纳米技术孔转录组测序长读长的优势，以形成识别性强的单碱基数据信号。对照统一纳米技术孔转录组测序立即载入待测核酸编码序列，这一关键技术具有许多重大优点：首先，收集到的数据信号来源大大简化，真实意义上的单碱基鉴别，提高 检测频率的稳定性；其次，配搭不同的检测方法，可完成对同一DNA模版的多次转录，开放可控的高精密、精确的检测方法；此外，还可将准确检测目标与DNA序列分离，提高传统式交流电压驱动的限界，设计灵巧、快速的极微小驱动及检测模块，以提高 的精确度和扩张系数。各位完成这项关键技术的关键精确测量元件——ATTINY13A-SSU生物芯片具有数个数级的检测模块，超过了同行中许多量级，在DNA读值扩散系数中一次领先于市场。而且，集成ic是根据已经大批量生产的先进半导体加工工艺设计和生产的，比其他企业选择的专用生产集成ic价格要便宜。”

他补充说：“这代表着一个安序源单片机可以在同一时间内完成高通量测序并行处理转录组的测序，从而提高 测序深度和精确度，而转录组的测序费用等比级数低。”

此外他还提到，在控制成本并提高精度 之后，四代转录组测序将很快进入应用爆发期。

生物芯片是技术的基础。

低成本、高通量、高灵敏度、高通量测序的半导体生物芯片关键技术。根据生物芯片分子间特异性相互作用的基本原理，将生物化学解剖的全过程整合到集成ic表面层，从而完成对DNA、蛋白质等其他成分的高通量测序的快速检测，现阶段在商业应用中主要采用快速多病毒感染联检、血液制品、转录组测序等技术。

田晖从斯坦福大学博士毕业后，于2000年进入半导体材料行业，生产用于照相机的CMOS光学镜头。从本质上说，CMOS光学镜头是集成了集成电路芯片的ic，它可以把光信号灯不亮的信号转变成电子信号，用于手机、照相机、监控摄像机、管理等商品。

在2013年，田晖进入了一家名为Genia的企业，并进入了生物科技领域，从事高通量测序，高灵敏度集成化产品的研发和批量生产。在2014年，Genia被罗氏收回，田晖随著进入罗氏，担任转录组测试主管的首席总裁。田晖和创始人IgorIvanov于2016年创立了安序源。伊戈尔·伊瓦诺夫还担任了安序源的首席战略官，他在美国硅谷持续创办了几家公司，其中一家在Nasdaq上市，其他公司都被大公司收购，是一个不断成功的企业家。

当田晖被问及为何从半导体行业转到微生物领域时，他告诉增辉，“高通量测序可以立即危及生命，而且有更广阔的市场；测序技术是生物科学最基本的技术，可以应用于很多方面，从半导体材料的角度来看，它开启了一个新的技术操作点；从生物科学的角度来看，它创造了一个新的技术服务平台。”田晖认为自己是幸运的，因为它首先触及的是转录组测序。

但整个过程却经历了曲折。

从1997-1998年开始，随着生物科学的发展，生物芯片的产品研发逐渐进入到一个新的阶段，而我国对生物芯片的研究起步较晚。但制作集成ic的生产流程繁杂，对自然环境的要求极高，所需设备精良而又昂贵。田也感叹道，“一般的企业都不太可能自己做半导体材料的加工工艺，因为成本太高，一定要与半导体材料大厂合作”。

历经磨难，安序源与非洲集成ic高层半导体材料战略合作，由高层半导体材料为其开发设计出一整套加工工艺。他说：“与半导体材料大厂合作的门坎取决于产量，少量订单信息大厂并不接洽，这是因为大厂生产成本较高，而且只有按规模批量生产才能收回成本。前期我们订单的信息量其实不大，但是高层看到高通量测序的半导体生物芯片，就意味着未来半导体材料应用的一个重要方向，大家对集成ic的需求在不久的将来将呈指数级增长，而且他们也期待能够为精准医学做一些贡献，所以与大家进行战略合作。有了这套加工工艺，大家也真正完成了大通量测序生物芯片的批量生产。田晖补充说，“高通量测序集成ic配有的微流控元件才能完成整个转录组测序步骤。而我们从一开始就是按照全步式自动化技术进行设计的，因此，微流控元件涉及到的角色比较多，整个过程非常繁杂，大家花很多时间去寻找技术上能满足要求，且能力性强的合作方。

目前，安序源与剑桥纳米技术孔一样，都采用集成电路芯片，即生物芯片。但是，不同于剑桥纳米技术孔百级安全通道集成ic的独特制作工艺，安序源的设计对策从一开始就融入到了高通量测序商品规范中，在一次DNA读值扩散系数中有目共睹地占据了市场。而安序源技术依据传统型半导体材料加工工艺的完善，并非独具一格的定制化，已经完成了大规模的批量生产，合理的操纵了成本。田晖指出，由于生物芯片必须在溶液自然环境下工作，所以传统式集成电路芯片集成ic加工工艺需要经过更新和改造才能实现批量生产。其中包括微阵列构造蚀刻加工、独特的金属复合涂层加工工艺、表面有机化学性能的提高等。虽然整个改造过程十分复杂，但改造成功后的费用却极低。

图片|安序源生物芯片

根据田晖介绍，安序源借助生物芯片不仅开发设计了四代转录组测序仪器，还将应用于多种病毒感染联检、慢性病检测管理方法、辅助制药产品研发等行业，而且已逐步走向商业化。现已使用的现有产品研发伙伴和战略合作客户。

不止于四代。

利用高通量测序集成电路芯片这一底层技术，将微流控、自主创新的细胞生物学、合成化学等技术融合在一起，我们将做一系列跨学科产品创新。”田晖说。转录测序仪要安序源主推的商品应用交叉学科，它包括蛋白质工程、生物芯片、电子线路、人工智能技术等几个交叉学科。

转录测序仪的不断更替也是销售市场升级的整个过程，从产品研发到临床医疗的一个方向。减少成本，快速、小型化、长读长、无结构型误差在整个过程中都必须同时完成。田先生表示，四代在微缩、速率和阅读长度方面早就非常不错了，但关键的问题还是成本费用过高，准确性不足。

如何完成这五个指标，田晖也给出了自己的答案。首先是控制成本，根据提升 额外检测DNA的安全通道数量，以及采用更通用的、无反应的大规模生产CMOS加工过程生产制造的集成ic；次之精密度水平，不限于纳米技术中的孔即刻物理转录组测序的方法，还可以仿效先前非常成功的细胞生物学步骤。

他说：“只有超过目前四代转录组测序水平，才有可能进行大范畴取代二代，进行转录组测序领域的更新换代。所以，现阶段市场销售的四代转录组测序品应是大家的出发点，而非最终目的。只有保证安全通道的数目和精密度超过当今四代转录组测序商品，才能具有竞争力”。

安序源四代转录组测序仪以纳米技术为基础，融合了生物技术，包括生物菌等，以此提高 转录组测序仪的容错能力。田晖表示，“立即转录组序列测定法独立使用未加修饰的纳米技术孔，通常被认为是一种物理转录组序列测定法，很容易受到整个过程如布朗运动的危害，导致 转录组序列测定的准确度降低。随着纳米技术的发展，基本再加上比较完善的、经过验证的生化元件，我们在很大程度上提高了这类物理转录组测序本身的局限性。

2018年，安序源的生物芯片已经走向成熟，首台转录组测序仪已经发布。但是在中后期运行调节的全过程中发现，仪器设备中的机械设备和液路部分往往难以解决。田先生表示，“生物芯片的作用完成了对仪器设备的应用，包含了电力学、机械设备、液体路径三个层次，缺一不可。所以今年初，安序源英国研发中心再次设计出最重要的集成ic/仪器接口部分，并逐步于10月在我国小批量生产，进行仪器设备校准认证，与合作者一起开发应用。

转录基因序列测定是精确医学的基础，应用于微生物检测、恶性肿瘤和产前检查等领域。对田晖而言，四代之后，其转录组测序费用及精密度均超过二代，不仅能占领当前转录组测序销售市场，也能开拓更广阔、更广泛使用的室内空间。智能转录组测序仪经全自动微型化后，除可用于人的疾病早期筛查外，还可检测自然环境中微生物的种类及自然环境中食品类的环境污染，甚至家家户户都能有一台家用的转录组测序仪，这将是toC的销售市场。

目前，安序源已在中国和美国两个地区合理布局了研发中心。田晖告诉增辉，在国外的产品研发达到一定的经营规模，比较完善之后，就会转到我国来做生产制造和应用开发，“未来，英国的产品研发主要以前端开发为主，另外会慢慢把英国的产品研发转移到国内，未来一两年的关键是在国内做实用化，也会大大提高在国内的研发能力。

谈及近期的趋势规划，田晖表示，首先要与合作目标一起调整转录组测序仪，提升步调，进行大量的开发设计；其次，要进行2020年GMP工厂基建，用于生产实验试剂、微流集成器件和仪器设备；最后，要改造精英团队，为此提供支持，进行多线产品研发和批量生产。目前，安序源在中国与美国两国拥有几十个关键的、全职的精英团队，每个专业领域都有领头羊，承担着统筹协调及与其他单位的联系，并大量的业务外包实际工作，“精英团队中的关键成员都是领域中独一无二的精英，精干的员工和扁平化设计的企业架构不仅节省成本，而且可以实现高效利润最大化。而且把部分产品研发和生产制造业务外包，大家都来借势，节约成本，扩展产品研发的精英团队”。

据悉，自成立至今，安序源已成功完成2轮共计数千万美元的股权融资，包括华润置地、力合、松禾、聚明、清源等投资者。田晖也向增辉表示，现阶段已有新一轮股权融资。

采访结束时，田晖告诉增辉，“大家不仅要做转录组测序仪，还要期待安序源能成为健康产业专用工具服务平台，根据半导体材料、生物芯片、微流控等新技术，为精准医学、新型制药、检测等领域提供高通量测序的筛选机器设备，还可以提供底层服务支持。”